sexta-feira, 27 de abril de 2012

Antidepressivos e Transtornos Alimentares









Capítulo 11
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Antidepressivos e Transtornos Alimentares
Carlos Alberto Sampaio Martins de Barros
Guilherme Modkovski

"Se o único instrumento que você tem é um martelo, você tende a tratar tudo como se fosse prego".1


1 Introdução

Os transtornos alimentares (TAs) constituem um grupo de doenças que oferece grandes desafios diagnósticos e terapêuticos. A sua etiologia envolve fatores biológicos, psicológicos e culturais, sendo que sua incidência é menor em sociedades onde não há a supervalorização do corpo magro como sinônimo de beleza e sucesso. A literatura descreve uma prevalência modesta, porém com grande possibilidade de subdiagnósticos. As taxas de mortalidade são elevadas, principalmente para anorexia nervosa (AN), em que aproximadamente 5% das pacientes fenecem².
Há uma maior incidência no gênero feminino, sendo que os estudos revisados incluem, quase que invariavelmente, apenas mulheres. Há algumas diferenças nas classificações nosográficas atuais, como a CID 103 e a DSM-IV-TR4, porém, neste estudo, são seguidas as definições da classificação americana, pois é ela que norteia a maior parte das pesquisas realizadas na área. 
Os sintomas nucleares dos transtornos alimentares (TAs) incluem alterações na percepção da imagem corporal e dos padrões alimentares, podendo suceder desde uma recusa a se alimentar, como na anorexia nervosa (AN), até episódios de ingestão compulsiva de alimentos, como na bulimia nervosa (BN) e no transtorno de compulsão alimentar periódica (TCAP). Esses sintomas podem ser compreendidos dentro de um continuum de gravidade, estando presentes em maior ou menor grau nos diferentes TAs. É comum, por exemplo, que uma paciente com AN apresente, no decorrer de sua doença, mudança de um padrão restritivo para características purgativas semelhantes as da BN, podendo apresentar resposta diferenciada aos antidepressivos (ADs). Esta visão dimensional dos sintomas alimentares dentro de um espectro tem importantes implicações para diagnóstico e tratamento.
Pode-se observar, desde já, que, nos TAs, o corpo é eleito como a via de expressão da psicopatologia. E como via física de expressão da doença, o corpo sofrerá agravos de acordo com a violência dos conflitos psíquicos vivenciados pela paciente. Assim, morbidades clínicas surgirão com considerável frequência. Na AN, os parâmetros fisiológicos, muitas vezes, estarão alterados pela desnutrição; em outros TAs, a indução do vômito, o uso de laxativos e diuréticos, os episódios de orgia alimentar e exercícios físicos excessivos também podem trazer complicações clínicas e interferir com o uso de AD.
 Também é elevada a presença de comorbidades psiquiátricas na forma de transtornos de personalidade, depressão, ansiedade, dependência química e outras. Além das alterações psicopatológicas e comportamentais que comumente orbitam os TAs, como a ideação e comportamentos suicidas.
A presença dessas comorbidades e de alterações fisiológicas decorrentes dos comportamentos alimentares caóticos torna o uso de AD delicado, exigindo a observação de diversos aspectos. No caso das pacientes desnutridas, por exemplo, deve-se atentar para mudanças nas funções renal, hepática, endócrina e cardíaca. Variações nas concentrações plasmáticas de eletrólitos e proteínas, bem como na proporção de gordura corporal. Pode haver redução do volume encefálico, da expressão de neuroreceptores, da síntese de neurotransmissores e de neuromoduladores e na dinâmica dos mensageiros intracelulares.
Tais alterações, além de interferirem com a farmacodinâmica e farmacocinética dos ADs, portanto com seus efeitos terapêuticos e colaterais, também, determinam o uso de outras intervenções farmacológicas e nutricionais. Estão em jogo diversos fatores a serem considerados. Novas interações farmacológicas e novas flutuações dos parâmetros fisiológicos advindas do tratamento nutricional.
Comportamentos patológicos da mesma natureza daqueles direcionados ao próprio corpo também se colocam como barreira aos esforços terapêuticos. É comum a negação e a evitação do tratamento, tornando necessária a supervisão na administração dos medicamentos e um olhar atento para artifícios como a autoindução de êmese após a tomada da medicação prescrita, principalmente nas pessoas acometidas de bulimia nervosa (BN). É imprescindível ao médico reconhecer as ansiedades e temores que a paciente tem diante do possível aumento de peso com as medicações antidepressivas prescritas e estar ciente de que muitas pacientes podem omitir informações sobre seus comportamentos por sentirem-se envergonhadas.
Assim, o uso de antidepressivos não se restringe apenas aos sintomas nucleares dos TAs, mas ampliam-se em atinência aos sintomas e transtornos comórbidos. Os antidepressivos são os psicofármacos mais utilizados nos TAs, com boas evidências para o tratamento da BN e do transtorno de TCAP; e com dados menos consistentes para a AN e outros TAs. Há uma escassez de estudos controlados, a longo prazo, para o uso de AD nestes transtornos, além do viés de se medir o desfecho para sintomas isolados de TA, dessa maneira, deixando de lado as comorbidades passíveis de tratamento com os ADs.
Entretanto o uso de AD, ou outras modalidades psicofarmacológicas, de maneira isolada costuma ser tarefa infértil e até desesperadora. A complexidade dos TAs indica necessidade de um tratamento multidiciplinar. O manejo coerente dos TAs exige um trabalho bem-integrado e complementar entre clínico, psiquiatra, psicólogo, nutricionista e outros profissionais. Exige também observação da regra de ouro do estabelecimento de um bom vínculo com a paciente.
O presente capítulo se propõe a revisar os conhecimentos sobre o uso de medicações antidepressivas nos TAs. Entrementes, será destacada a necessidade e importância de um olhar atento, cuidadoso e, sobretudo, pluralista ao acometido de transtorno alimentar. A prescrição da medicação antidepressiva é mais uma ferramenta do arsenal terapêutico ainda limitado pela escassez de evidências científicas e que, nem sempre, dispõe de todos os recursos preconizados.

2 As bases neurofisiológicas do uso de AD

Quando se propõe a prescrição de um psicofármaco, o médico deve atentar aos mecanismos neurobiológicos que justificam o seu uso.
Os principais sistemas de neurotransmisores envolvidos no mecanismo de controle da ingestão alimentar envolvem a noradrenalina, dopamina, serotonina e peptídios neuroativos. Enquanto a serotonina, dopamina e prostaglandinas promovem a ingesta de alimento; o neuropeptídeo Y, a norepinefrina, o GABA e os peptídeos opioides a inibem5.
Muitos sintomas dos TAs são influenciados pelo sistema serotoninérgico. O subtipo de receptor serotoninérgico 5-HT(2A) parece ser muito relevante na patogênese da BN, por isso se buscou um parâmetro para se pesquisar o funcionamento serotoninérgico central em pacientes com BN de maneira indireta. Em um estudo6, mediu-se a mobilização do cálcio mediado pelo receptor serotoninérgico 5HT em plaquetas de 13 pacientes com BN e se comparou com controles saudáveis. Verificou-se que a liberação de Ca++ induzida por serotonina estava significativamente reduzida nas pacientes com BN, indicando possível disfunção dos receptores 5HT2. Também se verificou, nesse estudo, melhora destas medidas após tratamento com AD.
Devido ao papel da serotonina na regulação do apetite e do humor, muitos estudos se direcionaram ao papel da atividade serotoninérgica na AN. Em razão da grande afinidade do citalopram pelos receptores serotoninérgicos, ele tem sido usado como uma sonda neuroendócrina para se avaliar a função serotoninérgica em condições patológicas e não-patológicas. Com o objetivo de testar a hipótese de disfunção serotoninérgica na AN7, avaliaram-se os níveis de secreção de ACTH, cortisol, prolactina e hormônio do crescimento durante a infusão endovenosa de citalopram comparada com a infusão de placebo em 6 mulheres com AN do tipo restritivo e 6 mulheres saudáveis. A secreção de ACTH e prolactina foi maior durante a infusão de citalopram em ambos os grupos quando comparada à infusão de placebo; enquanto a secreção de cortisol foi maior durante a infusão de citalopram apenas no grupo de mulheres saudáveis. Em nenhum grupo, houve alterações na secreção de GH. Os pesquisadores concluíram que a ativação serotoninérgica afeta as secreções corticotróficas e lactotróficas, mas não as somatotróficas em indivíduos saudáveis com AN. Isso implica na hipótese de que não há um papel importante do sistema serotoninérgico na função da hipófise anterior na AN, porém averiguou-se a possibilidade de disfunção da adrenal neste grupo de pacientes. Assim como nas pacientes deprimidas, as pacientes anoréxicas apresentam uma hiperatividade do sistema hipotálamo-pituitária-adrenocortical. Nesse sentido, a partir de observações de que o antidepressivo mirtazapina tende a diminuir os níveis de cortisol tanto em pacientes depressivos como em indivíduos saudáveis, teorizou-se que este poderia ter papel terapêutico na AN.
Sabe-se que também há alterações no sistema serotoninérgico cerebral em pessoas com BN, mesmo com melhoras importantes dos sintomas após tratamento medicamentoso. Estes achados suscitam questões sobre possível suscetibilidade biológica independente do transtorno ou mesmo de sequelas do mesmo sobre a função cerebral. Há estudos8,9 que compararam a função serotoninérgica de mulheres com BN em fase aguda e mulheres com BN em remissão. A comparação foi efetuada de maneira indireta através da medida da ligação de 3H-paroxetina a receptores serotoninérgicos nas plaquetas das pacientes. Apesar da ausência de sintomas no grupo de mulheres com a doença controlada, a densidade de sítios de ligação para paroxetina foi similar a das mulheres com doença ativa. Ambos os grupos, todavia, apresentaram índices de ligação significativamente inferiores aos dos controles saudáveis. Estes resultados corroboram a hipótese da serotoninérgica como um dos fatores etiológicos da BN, dando suporte teórico para o uso de AD nessas pessoas.
A associação de redução da atividade serotoninérgica central na BN também é compartilhada por outros transtornos e sintomas psiquiátricos, como a impulsividade, desinibição comportamental e hostilidade, também, associada à história de abusos na infância. De maneira mais inconsistente, a elevação da serotonina no SNC está associada à compulsividade, inibição comportamental e ansiedade. Estas hipóteses motivaram a realização de estudos10,11 de mulheres com síndromes alimentares do espectro da BN, quando se mediu a funcionalidade do sistema serotoninérgico, inibição ou desinibição comportamental e a presença de abuso na infância. Foram obtidos índices de ligação plaquetária de paroxetina e de respostas neuroendócrinas estimuladas pelo agonista serotoninérgico m-CPP. A tais resultados se pareou a análise de traços de personalidade. Como resultado, não se observaram diferenças na severidade dos sintomas bulímicos entre os grupos de alta afinidade combinados à baixa densidade de ligação de paroxetina a plaquetas (downregulation da expressão de receptores de serotonina) e o grupo baixa afinidade combinado à alta densidade (overregultion da expressão de receptores serotoninérgicos). Porém o grupo de alta densidade foi associado a traços de perfeccionismo, compulsividade e risco reduzido de abuso sexual na infância e de personalidade do tipo borderline. Haveria, então, evidências neurobiológicas para a subdivisão da BN de acordo com a função serotoninérgica entre os subtipos overregulated e downregulated.
Também é interessante observar que, em consequência à grande incidência de comorbidades psiquiátricas como ansiedade e depressão com os TAs, é possível que mecanismos neurobiológicos sejam compartilhados entre estas entidades.

3 ANOREXIA NERVOSA

As características psicopatológicas essenciais da anorexia nervosa (AN), segundo a DSM-IV-TR4 (Tabela 1), são a recusa a manter um peso na faixa normal mínima, um temor intenso de engordar e uma perturbação significativa na percepção da forma ou do tamanho do corpo. A AN pode ser subclassificada em AN tipo restritivo (ANR) ou compulsivo/purgativo (ANCP). Sendo que, neste último, aparecerão episódios de compulsão alimentar (binge eating) e comportamentos compensatórios. Na ANCP, os comportamentos de binge e de purga poderão aparecer em conjunto ou apenas com episódios purgativos sem binge.
Pela compreensão psicodinâmica do transtorno, pode-se referir que há um emagrecimento dos sentimentos com hipervalorização do corpo. E é neste que se manifestarão os sintomas, muitas vezes, de maneira ruidosa como o emagrecimento e o deixar de sangrar (amenorreia) por pelo menos três ciclos menstruais consecutivos. Uma das importantes complicações é a desnutrição que altera os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos e dificulta a farmacoterapia. Assim, a ação terapêutica dos antidepressivos é prejudicada, bem como sua interação com outros fármacos que possam estar sendo usados simultaneamente que, por sua vez, também poderão ser afetados pelas alterações fisiológicas ocasionadas pela AN.
Em relação ao uso de AD na AN, concomitantemente ao tratamento clínico e nutricional, é importante considerarem-se as interações destas modalidades distintas. Aparentemente, o uso de AD do tipo ISRS não é efetivo nas pacientes malnutridas. Mas há evidências da sua eficácia na prevenção de relapso após a recuperação do peso. Em um estudo12 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, os autores procuraram avaliar se o uso de suplementos nutricionais poderia potencializar o efeito da fluoxetina em pacientes com AN abaixo do peso. O grupo que recebeu fluoxetina e o suplemento alimentar, que incluía o aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, além de vitaminas, minerais e ácidos graxos essenciais, não apresentou resultados superiores ao grupo que recebeu fluoxetina e placebo. Por conseguinte, continua não havendo evidência de eficácia para o uso de fluoxetina (e outros ISRS) enquanto as pacientes estão desnutridas, mesmo com uso concomitante de suplementos alimentares.
Claudino e cols.13 conduziram uma revisão sistemática criteriosa sobre o uso de AD na AN. Foram selecionados apenas 7 estudos que observavam os critérios de inclusão. Quatro estudos controlados por placebo não demonstraram benefícios relativos a ganho de peso nem quanto à melhora do transtorno alimentar ou das psicopatologias associadas. Estudos que compararam antidepressivo com antidepressivo apresentaram achados favoráveis para amineptina e nortriptilina, ambos antidepressivos tricíclicos (ADT), porém não se pode deduzir a eficácia destas drogas quando comparadas ao placebo. Os autores da revisão concluíram o que já se esperava: não há evidências de boa qualidade que permitam conclusões ou recomendações definitivas para o uso de AD na AN aguda.
Além da utilidade dos AD na fase aguda, de restauração de peso, é importante se determinar seu papel na fase de recuperação e manutenção. Com esse objetivo, os pesquisadores Walsh e cols.14,15 realizaram estudos randomizados, duplo-cego, comparando fluoxetina com placebo e com n=93. Os participantes do estudo foram selecionados apenas após restabelecimento de peso até um IMC mínimo de 19. O seguimento foi de 1 ano e todos os participantes receberam terapia cognitivo-comportamental individual. A manutenção do IMC e os índices de relapso foram similares para ambos os grupos, desse modo, indicando não haver benefício do uso de fluoxetina na fase que segue à recuperação de peso no que diz respeito a estes desfechos.
A reduzida quantidade de estudos do tratamento da AN em crianças e adolescentes, faixa etária que é tradicionalmente negligenciada em pesquisas de psicofármacos, motivou a pesquisa Strobel e cols.16 em que se comparou a eficácia e tolerabilidade da paroxetina, um ISRS, e da clomipramina, um ADT com marcada atividade serotoninérgica, em crianças e adolescentes internados para tratamento de AN. Todos os pacientes incluídos no estudo eram do gênero feminino com idades entre 10 e 18 anos. Na análise dos dados, observou-se que a interrupção dos tratamentos devido a efeitos colaterais ou falta de eficácia ocorreu de maneira mais significativa naquelas pacientes que estavam utilizando clomipramina (33,3% para clomipramina e 15,4% para paroxetina). Em ambos os grupos, ocorreu ganho de peso de maneira similar, porém com menores períodos de tratamento com a paroxetina, cerca de 71 dias, em comparação a uma média de 96 dias nas pacientes tratadas com clomipramina. Apesar deste trabalho não ter a significância estatística de um estudo prospectivo, é razoável se inferir que a paroxetina é superior à clomipramina em adolescentes com AN e episódio depressivo comórbido. 
Sabe-se que as intervenções psicofarmacológicas podem influenciar os parâmetros endocrinológicos e metabólicos. Atualmente, há poucas evidências sobre estes efeitos na AN. Abbate e cols.7 e Schüle e cols.18 investigaram os efeitos endocrinológicos do uso da mirtazapina em 5 pacientes com AN do tipo restritivo, em regime de internação hospitalar, durante 3 semanas. Observou-se início de tratamento em doses baixas (15mg/dia) que foram aumentadas até 45mg/dia. Além das medidas psicométricas de sintomas depressivos e do IMC de Quetelet (peso/altura2), foram realizadas aferições do cortisol salivar. Durante as 3 semanas de tratamento, houve uma inibição do cortisol salivar, detectada mesmo após os primeiros dias de uso da mirtazapina. Também se individuaram efeitos positivos sobre os sintomas depressivos e ganho de peso17,18.
Além da propriedade de atenuar a função do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), a mirtazapina também foi estudada no tratamento da AN com depressão se considerando a propriedade deste AD, mediada pelos seus efeitos histaminérgicos, de proporcionar ganho de peso. Há o relato de caso de Jaafar e cols.19 cuja paciente ganhou 2,5kg dentro de 3 meses e atingiu IMC de 15 após 5 meses. Os sintomas depressivos remitiram em 6 semanas. Apesar de ser uma boa opção em casos como este, não há ensaios controlados do uso da mirtazapina para AN, e a vulnerabilidade física destes pacientes exige muita cautela no seu uso. Há muitos estudos demonstrando a eficácia do antipsicótico olanzapina na recuperação e manutenção do peso em pacientes com AN. E a mirtazapina pode ser uma boa opção para se associar a olanzapina quando há comorbidade com depressão maior20.
Dentre os guidelines disponíveis para o tratamento da AN, o The Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists21 segue a tendência das conclusões dos outros guias: as recomendações de tratamento, por níveis de evidência para a AN, são muito difíceis de ser determinadas em razão da escassez de estudos clínicos controlados que se baseiam em opiniões de experts e estudos não-controlados. A importância de um enfoque multidisciplinar é reafirmada. Deve-se atentar para as alterações não-psiquiátricas das doenças que devem ser manejadas prioritariamente ao tratamento do transtorno em si, especialmente no que objetiva a recuperação do peso corporal e dos padrões fisiológicos normais. A maior gravidade de depressão e de sintomas compulsivos está associada a prognósticos mais reservados na AN e maiores índices de mortalidade estão associados à comorbidade com transtornos de uso de substâncias, segundo Berkman e cols22. O que justifica o uso de AD nestas pessoas.
Apesar das altas taxas de morbidade e mortalidade, a literatura sobre o tratamento medicamentoso da AN permanece escassa e inconclusiva23,22,17. Além do tratamento direcionado aos sintomas nucleares da AN, é comum a presença de outros transtornos ou sintomas psiquiátricos associados que exijam intervenção farmacológica. Comorbidade com depressão e transtornos de ansiedade são frequentes. Sintomas e traços obsessivos (perfeccionismo, rigidez, obstinação) e interesse sexual diminuído podem estar presentes com mais frequência na AN.
Tabela 1 - Critérios diagnósticos para anorexia nervosa, segundo DSM-IV-TR4
A- Recusa em manter peso corporal em um nível igual ou acima do mínimo normal à idade e à altura (índice de massa corporal menor ou igual a17,5kg/m2 ou 85% do esperado).
B- Medo intenso de ganhar peso ou de tornar-se gordo, mesmo estando com peso abaixo do normal.
C- Perturbação no modo de vivenciar o peso ou a forma do corpo, influência indevida do peso ou da forma do corpo sobre autoavaliação ou negação do baixo peso corporal atual.
D- Nas mulheres pós-menarca, amenorreia (três ciclos menstruais consecutivamente ausentes). Considera-se amenorreia se períodos ocorrem após a administração de hormônio (por ex., estrógeno).
Especificar se:
-tipo restritivo: sem comportamento compulsivo/purgativo
-tipo compulsão periódica/purgativo: quando há episódio de compulsão alimentar e/ou provocação de vômito, uso de laxantes e/ou diuréticos.
4 BULIMIA NERVOSA

A bulimia nervosa (BN) é caracterizada por episódios de compulsão alimentar, pela utilização de métodos compensatórios inadequados para evitar o ganho de peso e pelo temor da obesidade. Ademais, a autoavaliação dos indivíduos é excessivamente influenciada pela forma e peso do corpo (Tabela 2). A BN é a patologia dos excessos e dos orifícios e o viés psicodinâmico desvela o horror do “crime bulímico” – o descontrole – assim exige o vômito anulador e expiatório. Na pessoa acometida de BN, individuam-se crises bulímicas recorrentes com ingestão de grandes quantidades de alimentos em curto espaço de tempo, com sensação de descontrole e sentimentos de culpa. Na busca de evitar o engorde pelo descontrole ocorrido, procura a prática das purgas com indução do vômito, uso indevido de laxantes, diuréticos, enemas e outros medicamentos, jejuns ou exercícios físicos excessivos.
A BN apresenta baixos índices de mortalidade. Todavia prognósticos piores estão associados com a presença de depressão. Assim como nos outros TAs, os estudos do uso de AD na BN são limitados pelos curtos períodos de follow up. Os tratamentos farmacológicos mais estudados para a BN são os AD inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), em particular, a fluoxetina. Na BN, o uso de fluoxetina 60mg/dia reduz os sintomas bulímicos nucleares e sintomas psicológicos associados a curto prazo22.
O uso de citalopram foi estudado em vários ensaios randomizados comparando-o com a fluoxetina. Os resultados apontaram para efeitos similares na melhora da psicopatologia alimentar. O grupo tratado com fluoxetina obteve melhores resultados na diminuição de sintomas de raiva; por sua vez, o grupo tratado com citalopram obteve maior redução dos sintomas depressivos. Os autores dessa pesquisa concluíram que o citalopram pode ser útil nos pacientes com BN e depressão, contudo a fluoxetina continua sendo mais específica para os pacientes com sintomas de irritação e bulimia24,25,26.
A eficácia da sertralina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, foi avaliada por Milano e cols27 em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Foram utilizadas doses de 100mg/dia durante 12 semanas. Ao final do estudo, verificou-se que o grupo alocado para o uso de sertralina obteve redução significativa no número de episódios de compulsão alimentar e de purga. Não houve perdas de pacientes do grupo em uso de sertralina devido a efeitos colaterais.
A fluvoxamina, outro antidepressivo pertencente ao grupo dos ISRS, foi avaliada em estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo8 em doses de 200mg/dia. O tratamento foi bem tolerado no período de seguimento de 12 semanas, com redução estatisticamente significativa das crises de binge e dos episódios de purga.
A sibutramina é um inibidor da recaptação da serotonina e da noradrenalina, que foi inicialmente estudada como antidepressivo com resultados limitados. Teve aprovação do FDA28 para o tratamento da obesidade como uma medicação sacietógena. Seu uso na BN seria interessante pelo fato de que os AD não teriam efeitos maiores na diminuição e manutenção do peso. Um estudo28 duplo-cego, randomizado e controlado por placebo aferiu os efeitos da sibutramina em pacientes obesos com BN. Os autores concluíram que a sibutramina é uma medicação efetiva para o tratamento da BN com melhora de três aspectos principais: agiria na melhora dos sintomas de compulsão alimentar, na diminuição e manutenção do peso e no tratamento de condições psiquiátricas comórbidas. Recentemente, esta medicação recebeu um alerta sobre complicações cardiológicas, sendo necessário cautela na prescrição28.
A classe dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina também foi avaliada no tratamento da BN, em um estudo que avaliou a reboxetina em pacientes ambulatoriais29. O estudo foi motivado pela hipótese de envolvimento do sistema noradrenérgico na patogênese da BN. Esse estudo observou a evolução de 28 pacientes com diagnóstico de BN pelo DSM-IV, em uso de 4mg de reboxetina por dia, durante 3 meses. Sessenta por cento dos pacientes responderam de maneira positiva, com redução de 50% nos comportamentos bulimicos. Também se individuaram reduções nos sintomas depressivos e melhora significativa do funcionamento global.
O uso da desipramina, um antidepressivo tricíclico não comercializado no Brasil, também, foi avaliado no tratamento da BN, por Walsh e cols.14. Esse estudo, entretanto, teve objetivo adverso da medição de eficácia, pois os autores objetivaram levantar dados preliminares sobre tempo de tratamento necessário para se identificar pacientes que não responderam ao tratamento com antidepressivos. Assim, averiguaram que, após 2 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentaram melhoras em seus sintomas não teriam resultados favoráveis com a continuação do tratamento. Por conseguinte, os clínicos poderiam se guiar por estes dados para determinar a mudança de abordagem terapêutica.
Pode-se pensar, desse modo, que a escolha do antidepressivo para o tratamento da bulimia nervosa deva levar em consideração as peculiaridades desse transtorno alimentar com os binge, purgas e o temor da obesidade em uma pessoa com fortes manifestações psicopatológicas de impulsividade, sintomas depressivos, uso de automedicações e tendência à repetição. Dentre os antidepressivos em uso, não se destaca uma desejada e ideal especificidade, e isso exige o estabelecimento de uma relação médico-paciente para juntos descobrirem, num clima de humildade terapêutica, a melhor medicação.
Tabela 2- Critérios Diagnósticos para bulimia nervosa, segundo DSM-IV-TR4
A- Episódios recorrentes de compulsão alimentar periódica que é caracterizado por:
(1) Ingestão em período limitado de tempo de uma quantidade de alimentos definitivamente maior do que a maioria das pessoas consumiria em período e circunstâncias similares.
(2) Sentimento de falta de controle sobre comportamento alimentar durante o episódio (por ex.: sentimento de incapacidade de parar de comer ou quanto está comendo).
B- Comportamento compensatório inadequado e recorrente com o fim de prevenir o aumento de peso, como autoindução de vômitos, uso indevido de laxantes, diuréticos, enemas ou outro medicamento, jejuns ou exercícios excessivos.
C- A compulsão periódica e os comportamentos compensatórios inadequados ocorrem, em média, pelo menos, duas vezes por semana até três meses.
D- Autoavaliação é indevidamente influenciada pela forma e pelo peso do corpo.
E- O distúrbio não ocorre exclusivamente durante episódios de anorexia.
Especificar se:
- tipo purgativo
- tipo sem purgação

5 TRANSTORNO DA COMPULSÃO ALIMENTAR PERIÓDICA

O transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) caracteriza-se por episódios recorrentes de compulsão periódica com sentimento de falta de controle, sem engajamento em comportamento purgativo, exercícios excessivos e jejuns. Essas pessoas, geralmente, comem mais rápido que o normal, comem até sentir-se empanturradas, sem fome física, sozinhas e sentem repulsa por si pelo descontrole ao comer. Frequentemente, este transtorno está associado ao aumento do peso corporal (Tabela 3).
Há evidências consistentes de benefício do uso de AD nestes transtornos, embora, em contraste com a cronicidade do TCAP, os estudos, em sua maioria, sejam limitados em sua duração.
Guerdjikova e cols.30, em um estudo randomizado e duplo-cego, compararam altas doses de escitalopram com placebo em pacientes com TCAP, acompanhado de obesidade. As análises primárias revelaram que, em doses médias de 26,5mg/dia, o escitalopram não se diferenciou do placebo nas taxas de redução de episódios de binge, quantidade de dias com compulsão alimentar e sintomas obsessivo-compulsivos. Mas, nesse estudo, verificou-se redução estatisticamente significativa do índice de massa corporal e dos escores de gravidade de doença para o grupo tratado com escitalopram. Ainda no mesmo estudo, uma análise secundária revelou redução significativa da frequência de episódios de binge, do peso corporal e severidade da doença, todavia não dos sintomas obsessivo-compulsivos. Não houve mudanças em medidas dos níveis de grelina e leptina.
Em contraste com a maioria dos estudos a curto prazo, Delvin e cols.31 acompanharam os efeitos a longo termo quanto ao uso de fluoxetina e intervenções cognitivo-comportamentais em pacientes com TCAP. Nos grupos tratados, houve melhora na frequência dos episódios de binge até 29 meses após o início do estudo. Não houve mudanças significativas do peso em um período de 24 meses. Nos grupos que receberam fluoxetina, além das intervenções psicoterápicas, houve vantagens significativas sobre os sintomas de depressão. Em ambos os grupos, ocorreu melhora geral no decorrer dos 29 meses de seguimento, com redução da frequência dos episódios de compulsão alimentar. Alguns indivíduos mantiveram-se sem episódios de compulsão. Nesse estudo, não se observaram mudanças significativas no peso corporal durante o período de acompanhamento. A adição de uma modalidade psicoterápica, nesse estudo, representada por abordagem cognitivo-comportamental, foi associada a melhores resultados. Chamou a atenção que o grupo designado para uso da fluoxetina não obteve vantagens significativas, nos dois anos de seguimento, para os sintomas depressivos. Apesar das modalidades terapêuticas apresentarem padrões distintos de benefícios para os pacientes, esse estudo demonstrou que tais benefícios se mantiveram a longo prazo31.
A eficácia e segurança da reboxetina, um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina, foram averiguadas em um estudo aberto com pacientes obesos e portadores de TCAP. Silveira e cols.32, nesse estudo, acompanharam 9 pacientes em regime de tratamento ambulatorial recebendo reboxetina 8mg/dia, durante 12 semanas. Cinco pacientes completaram o estudo, todos com remissão completa do TCAP. Nesse estudo, apesar das suas limitações metodológicas, apuraram-se redução estatisticamente significativa do IMC e melhora na qualidade de vida, tornando plausível a hipótese de que a reboxetina possa ser um tratamento eficaz e bem tolerado em pacientes obesos com TCAP.
A eficácia da sertralina, antidepressivo ISRS, no tratamento de comportamentos de compulsão alimentar foi avaliada em um estudo aberto de Leombruni e cols.25, que acompanhou 32 mulheres obesas sem outras comorbidades psiquiátricas, pelo período de 24 semanas. As doses usadas variaram de 50 a 200mg/dia e, já na oitava semana de tratamento, revelaram-se melhora significativa da compulsão alimentar e perda de peso. Os resultados se mantiveram durante as 24 semanas, com moderadas taxas de abandono, não relacionadas a efeitos colaterais graves.
Estudos com a sibutramina têm demonstrado eficácia na redução e manutenção do peso em pacientes obesos e com TCAP. Milano e cols.8, em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, averiguaram significativa diminuição da frequência de episódios de binge e redução do peso nas 12 semanas de acompanhamento. Lembrando-se da restrição ao uso em pacientes com histórico de doenças cardiovasculares pela FDA28.
Idealmente, o tratamento do TCAP deve objetivar a remissão do quadro clínico. O conceito de remissão em doenças psiquiátricas é controverso, sendo que se refere à melhora do quadro clínico do transtorno. No entanto os objetivos devem ser mais abrangentes e, no caso do TCAP, os transtornos comórbidos, a redução e manutenção do peso e a melhora na qualidade de vida devem também ser almejados. 
Apesar da importância dos ADs no tratamento do TCAP, é de bom alvitre a atenção à necessidade e superioridade das abordagens combinadas e com enfoque interdisciplinar. Os pacientes que recebem tratamento psicoterápico combinado aos ADs apresentam melhores resultados em termos de redução dos episódios de compulsão alimentar, manutenção da perda de peso e bem-estar psicológico em contraste com o tratamento psicofarmacológico isolado, segundo Molinari e cols.33.
Priorizando a sabedoria clínica, o médico, ao prescrever um AD, deve indagar sobre o uso de fórmulas mágicas para a redução de peso. É muito disseminado, entre estes pacientes, o uso dos mais diversos recursos na sua incansável busca pelo emagrecimento. O uso concomitante dessas fórmulas antiobesidade (contendo predominantemente anfetamínicos, mas também benzodiazepínicos, levotiroxina, diuréticos, laxativos e fitoterápicos não-livres de interações medicamentosas e ações fisiológicas) com a prescrição de um AD poderá trazer complicações clínicas. Quando alguém que sofre busca recursos fora do universo das evidências científicas, fica demonstrada uma limitação da medicina em ajudar estas pessoas acometidas de doenças que ainda necessitam de maior investigação.
Tabela 3- Critérios propostos para o TCAP segundo Apêndice B do DSM-IV4, designado para categorias diagnósticas que ainda precisam ser melhor estudadas. Os critérios ali propostos para o diagnóstico do “Transtorno da compulsão alimentar periódica” requerem a presença de:
a. Episódios recorrentes de compulsão periódica. Um episódio de compulsão periódica (“binge eating”) é caracterizado pelos seguintes critérios: 1 – ingestão, em um período limitado de tempo (por ex., dentro de um período de duas horas), de uma quantidade de alimento definitivamente maior do que a maioria das pessoas consumiria em um período similar, sob circunstâncias similares; 2 – um sentimento de falta de controle sobre o episódio (por ex., um sentimento de não conseguir parar ou controlar o quê ou quanto se está comendo).
b. Os episódios de compulsão periódica (“binge eating”) estão associados a três (ou mais) dos seguintes critérios: 1 – comer muito mais rapidamente do que o normal; 2 – comer até sentir-se incomodamente repleto; 3 – comer grandes quantidades de alimentos quando não fisicamente faminto; 4 – comer sozinho, por embaraço pela quantidade de alimentos que consome; 5 – sentir repulsa por si, depressão ou demasiada culpa após comer excessivamente.
c. Acentuada angústia relativa à compulsão periódica.
d. A compulsão periódica ocorre, pelo menos, dois dias por semana, durante seis meses. O método de determinação da frequência difere daquele usado para a bulimia nervosa; futuras pesquisas devem dirigir-se à decisão quanto ao método preferencial para o estabelecimento de um limiar de frequência, isto é, contar o número de dias nos quais ocorre a compulsão ou contar o número de episódios de compulsão periódica.
e. A compulsão periódica não está associada com o uso regular de comportamentos compensatórios inadequados (por ex., purgação, jejuns, exercícios excessivos), nem ocorre durante o curso de anorexia nervosa ou bulimia nervosa.

6 OUTROS TRANSTORNOS ALIMENTARES
transtornos alimentares noturnos são classificados em síndrome do banquete noturno ou síndrome do comer noturno (SCN) e em transtorno alimentar relacionado ao sono (TARS), conforme Howell e cols.34. Ambas as condições se caracterizam pela interrupção do jejum característico do período normal de sono. A SCN pode ser melhor compreendida como uma desregulação do ritmo circadiano alimentar acompanhada de um ciclo de sono-vigília preservado. O TARS caracteriza-se por episódios de compulsão alimentar que se seguem a despertares noturnos, que podem ou não ser acompanhados de amnésia para o episódio. Esses transtornos tendem a ser crônicos e causam sofrimento significativo com repercussões familiares. Como ainda não há consenso no tocante à categorização diagnóstica, havendo múltiplas definições, há dificuldades na determinação da prevalência de tais transtornos. Também há poucos estudos controlados disponíveis atinentes ao tratamento desses transtornos. Há evidências de que medicamentos que atuem nos sistemas serotoninérgicos, como antidepressivos, podem ser efetivos no tratamento dessas condições.
O uso de sertralina para o tratamento da SCN foi avaliado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e com n=34. As doses variaram de 50 a 200mg/dia e o seguimento se deu por 8 semanas. O grupo alocado para o uso de sertralina teve melhora significativa, sendo que houve resposta de 71% comparada a 18% no grupo controle. Ocorreu também uma redução média de peso de 2,9kg nos pacientes obesos ou com sobrepeso que usaram sertralina. A prática clínica tem demonstrado que a prescrição noturna deste AD tem propriedades benéficas à arquitetura do sono35.
A identificação destas síndromes alimentares não-formais é importante em vista das suas consequências relativamente à saúde global dos indivíduos por elas afetados. Ambas as síndromes descritas cursam com ganho de peso e outras morbidades e podem ser eficazmente tratadas. A SCN e a TARS podem ser identificadas como causas reversíveis de obesidade.

7 INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA

Apesar de a AN e a BN serem transtornos graves e prevalentes nos adolescentes, não há medicações aprovadas para seu tratamento nesta faixa etária. O uso de antidepressivos nessa situação é feito, como em muitos outros transtornos mentais da infância e adolescência, sem indicação de bula (off-lable). Nestes casos, como há falta de evidências, costuma-se extrapolar as estratégias terapêuticas dos dados existentes das pesquisas em indivíduos adultos.
Assim como nos adultos, o uso de ISRS parece ser particularmente útil, principalmente na BN e TCAP, com menor evidência para a AN. Como as evidências são muito limitadas para o tratamento de AN em crianças e adolescentes com uso de ISRS, essas medicações devem ser utilizadas em casos de depressão ou ansiedade comórbidos, observando-se cuidadosamente a presença de ideação suicida.
Existem poucos dados sobre perfil de efeitos adversos sobre as doses adequadas e efeitos a longo prazo. Contudo, em muitos casos, o tratamento com efeitos adversos possíveis é preferível às consequências prováveis a longo prazo, como os altos índices de mortalidade associados à AN e os riscos oferecidos pela obesidade.

8 RECOMENDAÇÕES PARA PRÁTICA CLÍNICA

Alguns princípios devem ser sempre observados no tratamento dos transtornos alimentares. Como se enfatizou anteriormente, o tratamento multidisciplinar com terapias combinadas proporciona, comumente, melhores resultados.
Na anorexia nervosa, não há evidências consistentes de eficácia de algum agente farmacológico sobre os sintomas nucleares do transtorno. Os ISRS podem ser úteis quando há comorbidade com transtornos do humor e/ou ansiedade. Após o restabelecimento do peso, os ISRS também podem ser úteis para a prevenção de recaídas. É importante mencionar que outros psicofármacos podem ser úteis na AN, como, por exemplo, os antipsicóticos atípicos, em casos refratários; e os benzodiazepínicos para redução da ansiedade antes das refeições.
Na AN, muitas vezes, é necessário o uso de outras medicações para o tratamento de comorbidades clínicas decorrentes da privação alimentar e da desnutrição, assim, a seguir, na tabela 4, apresentam-se, de forma resumida, as principais interações medicamentosas.
Tabela 4. Antidepressivos utilizados no tratamento da AN e principais interações medicamentosas com outros fármacos eventualmente utilizados em pacientes com AN.
AD Uso na AN Medicação Efeito
Fluoxetina Não apresenta indicação na fase aguda da AN.  Antibióticos A classe dos macrolídeos pode inibir o metabolismo da fluoxetina.
 Pode ser útil, após a fase aguda, para prevenção de recaídas e controle de sintomas depressivos e obsessivos. Antipsicóticos Aumento dos níveis séricos do haloperidol, tioridazina, clozapina e risperidona, podendo levar à hipotensão, bradicardia, retenção urinária, sedação e aumento de efeitos extrapiramidais. Pode potencializar efeitos arritmogênicos dos antipsicóticos em pacientes muito desnutridas. Moderada inibição do metabolismo da olanzapina que deve ser considerada em pacientes com desnutrição.
  Antirretrovirais Risco de síndrome serotoninérgica.
  Cimetidina Diminui o metabolismo dos ISRS.
  Insulina Pode ocasionar tanto hipo como hiperglicemia em pacientes diabéticos.
  L-triptofano Risco de síndrome serotoninérgica.
  Omeprazol, Pantoprazol Sem interações significativas.
Mirtazapina Pode ser usado quando há comorbidade com depressão maior. Alimentos Sem interações.
  Cetoconazol Aumenta níveis plasmáticos da mirtazapina.
  Cimetidina Possível aumento dos níveis plasmáticos da mirtazapina.
  Olanzapina Sem interações metabólicas importantes.
  Omeprazol Sem interações significativas.
  Pantoprazol Sem interações significativas.

Na BN, os ADs são os fármacos mais estudados, sendo que o agente de primeira escolha é a fluoxetina em doses de 60mg/dia. Os outros agentes antidepressivos seguem as recomendações de doses padronizadas para o tratamento de depressão. Outros fármacos podem ser úteis para o tratamento da BN, como o topiramato e o ondasetron.
No TCAP, os ADs devem ser considerados para os pacientes que não respondem às intervenções psicossociais. A escolha inicial é de AD da classe dos ISRS, com indicações de doses e tempo de tratamento semelhantes às da BN. O uso da sibutramina, observando-se as restrições para pacientes com fatores de risco cardiovascular28, pode ser considerado, bem como o uso de topiramato.
       
 9 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os TAs constituem um grupo de transtornos que está à margem da compreensão completa. A medicina atual pressiona a tratar as doenças dos pacientes à luz das melhores evidências. Paradoxalmente, estas são escassas e mesmo os métodos de pesquisa sugeridos para obterem-se essas evidências são imperfeitos. As pesquisas ditas quantitativas são úteis para guiar, mas costumam ser mais úteis em termos de economia e planejamento de saúde pública do que em relação às pessoas que se quer ajudar. Os guidelines disponíveis não permitem estabelecer com clareza as melhores condutas psicofarmacológicas para os TAs. Os níveis de evidência das condutas propostas pela Associação Americana de Psiquiatria (Practice Guideline for Eating Disorders2) são limitados e os guidelines com critérios metodológicos mais rígidos para os níveis de evidência, como o guideline britânico do National Institute for Healt and Clinical Exelence (NICE), e para o tratamento dos TAs, Wilson e Shafran23, assumem estas deficiências, além de uma particular falta de evidências para os transtornos alimentares sem outra especificação (TASOE), que constituem a maior parte dos casos. Em contrapartida, os métodos de pesquisa qualitativos  estão sendo aprimorados e representam uma esperança de aproximação a uma prática personalizada e específica. Porém este tipo de pesquisa ainda sofre restrições e lhe falta o impulso primordial, que é o de ordem financeira.
Diante da necessidade de se cuidar pessoas acometidas de TAs de maneira individualizada, a partir de um viés multidisciplinar e pluralista em um meio onde este tipo de tratamento não é acessível a todos, o uso de antidepressivos, mesmo não sendo uma solução monoterapêutica, é uma modalidade de tratamento muito útil na abordagem dos TAs e suas comorbidades.

10 REFERÊNCIAS
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AUTORES:
Carlos Alberto Sampaio Martins de Barros
• Médico pela Universidade Federal do Pará.
• Especialista em Psiquiatria pela UFRGS.
• Mestrado em Psicologia Educacional pelo Instituto Superior de Psicologia Aplicada, Lisboa.
• Especialista em Psiquiatria pela Associação Brasileira de Psiquiatria.
• Docente do Curso de Graduação em Medicina e Psicologia da Universidade Luterana do Brasil.
• Docente do Curso de Especialização em Psiquiatria do Centro de Estudos José de Barros Falcão - Porto Alegre.
• Membro Emérito da Academia Brasileira de Medicina Militar - Rio de Janeiro.
Guilherme Modkovski
• Médico pela Universidade de Passo Fundo-RS.
• Especialista em Psiquiatria pela Associação Brasileira de Psiquiatria.
• Membro da Associação Brasileira de Psiquiatria e da Associação de Psiquiatria do Rio Grande do Sul.
• Professor colaborador da disciplina de Psicofarmacologia do Curso de Pós-graduação em Psiquiatria do Instituto Abuchaim - Porto Alegre.
• Presidente da Associação Psiquiátrica do Planalto Gaúcho.
• Preceptor da Residência em Psiquiatria do Hospital da Cidade de Passo Fundo-RS.
• Diretor Ensino do Departamento de Saúde Mental do Hospital da Cidade de Passo Fundo-RS.

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